5-α還解酶抑制劑(Finasteride, Dutasteride)的不良反應與安全性：全面性的探討（下）

Psychiatric effects. 心理影響(精神影響)

憂鬱症與finasteride之間的關係目前還沒有被全然了解。在Propecia(finasteride 1mg)與Proscar(finasteride 5mg)一開始的臨床試驗中，很少有憂鬱症的通報，藥品包裝上也沒有被列為不良反應。但隨著藥物使用量的增加，有發現情緒改變的間接證據，且小型研究報告指出與使用finasteride有關的憂鬱症狀，所以Propecia商品包裝上列憂鬱症作為不良反應。

 

幾個小型研究發現用低劑量5-ARIs治療的病人會出現憂鬱症症狀。Altomare等人進行了一個有17個使用低劑量5ARIs且患有中度到重度憂鬱症病人的回顧性病歷研究。所有病人的憂鬱症狀在停止治療時就消失。Rahimi等人也發現憂鬱症狀或是焦慮會因為服用finasteride有些微的增加。在這個研究中，評估128個有雄性禿開始使用finasteride 1mg的男性，發現他們在2個憂鬱症調查中有輕微的增加。Beck’s Depression Inventory (BDI) and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 的憂鬱症分數都有微微的提高，跟安慰劑組比起來則有顯著差異。治療前後的BDI分數的± SD(標準差)分別為12.11±7.50跟12.80±7.64。HADS分數從4.04±2.52 增加到 4.61±3.19 (p-value 0.005)。有趣的是，憂鬱症症狀在這個研究中不是由病人主動告知的副作用之一。有9.4%病人特別告知與finasteride有關的副作用只有性慾。這項研究的限制在於沒有控制組對照。

Irwig等人評估之前使用finasteride的病人的憂鬱症症狀與自殺念頭。另外有掉髮與持續的性不良反應超過3個月的健康前finasteride使用者(n=61)，在停用finasteride後與有雄性禿掉髮而沒有性功能不良的控制組做比較(n=29)。憂鬱症症狀在finasteride組比控制組高。64%的finasteride使用者有輕度到重度的憂鬱症症狀，控制組一個都沒有。有44%的前finasteride使用者有自殺意念，控制組只有3個(p<0.0001)。這個研究中比較混淆的是finasteride使用者有性功能障礙而控制組沒有。

有幾個機制被提出來解釋憂鬱症的症狀。用雄激素剝奪治療男性前列腺癌的雄激素濃度(低的自由睪錮酮)與憂鬱症症狀間已被確定有個連結，但確實的機制還不是很清楚。

影響情緒的第二個因素是影響神經類固醇的產生(androstanediol, allopregnanolone, tetrahydrocortisol, tetrahdyrocortico-sterone, and tetrahydrodeoxycorticosterone)。這些需要5AR合成的神經類固醇會調節癲癇易感性，焦慮，壓力，還有憂鬱症。使用finasteride會降低CSF(腦脊液)與血漿中神經類固醇的濃度然後提高前體類固醇的量。神經類固醇濃度的降低會造成多巴胺濃度的降低，而理論上多巴胺與憂鬱念頭跟感覺有關。5AR也調節GABAergic受器，可能具有抗憂鬱或抗焦慮作用。2010年，Romer發表一個關於finasteride對老鼠影響的研究，發現使用5ARI會降低與憂鬱症有關的海馬迴區域的神經新生。此外，老鼠行為上的改變在療程終止後是可以反轉(回復)的。其它提出的機制包括5AR對杏仁核的作用與降低腦內黃體素與脫氧皮脂酮的代謝。

目前發現5ARI跟憂鬱症間，推測有可能有直接與間接的連結，小部分使用5ARIs治療的人有看到憂鬱症症狀這也值得注意。更進一步的長期研究可以幫助我們了解finasteride會造成的影響。我們也需要對精神情緒症狀的可逆性做更進一步的研究。

 

性不良影響（性功能障礙）

性不良影響是使用5ARI最常見的抱怨之一，記錄顯示有0.9%~37%。當然，這其中最常發生的就是射精障礙與喪失性慾。

幾個評估這些參數的研究發現每日使用finasteride 5mg的病人有3.4到15.8%相較於使用安慰劑的1.7到6.3%有勃起障礙，使用finasteride的病人有2.36到10%相較於安慰劑的1.2到6.3%反應性欲降低，服用finasteride的病人有0.9到5.7%相較於安慰劑0.5到1.7%反應有射精問題。

一些研究指出當不良反應發生時，就算病人持續使用finasteride，長期下來副作用還是會改善。例如，Proscar Long Term Efficacy and Safety Study (PLESS)指出一開始的不良反應率是22%，治療2到4年後會改善，最終會降到跟安慰劑組差不多相同的比例。最近，有些研究指出使用finasteride可能會有持續的性功能障礙。Irwig等人在www.propeciahelp.com網站上調查71位男性在停用finasteride 3個月後自行報告有性功能障礙。此外，Ali等人審查United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) 裡4,910個使用finasteride的年輕人，發現11.8%有性功能障礙。一般來說，性功能障礙在每日使用finasteride 1mg1.8年後會有性功能障礙，停止藥物後會持續5.4個月。總體來說，使用finasteride與持續性功能障礙是否有關還有爭議，研究間有互相矛盾。

使用dutasteride的病人也跟使用finasteride的一樣有性不良反應。Roehrborn等人發現7.3%的有勃起功能障礙，4.2%的有性慾降低，2.2%有射精困擾，這些比率都與使用finasteride的類似。此外，Andrioel等人直接比較finasteride與dutasteride後發現也有相似的性不良反應的比率。就如finasteride一樣，使用dutasteride的病人的不良反應率隨著時間改善。

要建立性功能障礙與5ARI之間直接的連結並不容易。Mondaini等人發現服用finasteride而且有諮詢過潛在的性副作用的，他們的性不良反應比沒有諮詢的高。他們之間的差別可能是”反安慰劑”效果，所反映的不良狀況跟藥物的藥理作用並沒有有直接的關係。此外，Tosti等人在兩個不同的研究中發現使用finasteride的病人與安慰劑組的International Index of Erectile Function分數沒有差別。

也有評估低劑量的finasteride(每日1 mg)造成的性不良反應。Gromley等人比較有良性前列腺增生的895位男性中，使用1mg跟5mg劑量finasteride還有使用安慰劑的病人。兩組使用finasteride的病人有相當，且較多回報有性功能障礙。此外，Kaufman等人發現，相較於使用安慰劑的2.2%有性方面的影響，每日使用finasteride 1mg的病人有4.4%，這與每日使用finasteride 5mg的報告一致。1mg跟5mg的用藥方式有相似的不良反應率並不令人驚訝，因為它們降低DHT的情況也類似。

我們知道雄激素對於男性的性功能來說很重要。這就出現一個有關DHT濃度的降低跟性功能不良間連結的問題。研究顯示，前列腺癌手術或藥物去勢會造成勃起功能障礙/勃起喪失。

另一方面，有勃起功能障礙且使用雄激素治療的病人，特別是用DHT，他們的勃起功能跟性慾會有改善。因此，證實了雄激素對於男性勃起維持與性慾的重要性。但是，在怎樣的濃度下功能會惡化則需要更進一步的研究。Marberger等人做了一個研究試圖確認這之間的關係，還有確認性功能在睪錮酮濃度低於224ng/dL時會較明顯。此外，睪錮酮基線分數較低的男性比睪錮酮濃度在正常範圍內的男性更容易有不良的性影響，也就是說睪錮酮濃度基線對於可能有低睪錮酮而想用5ARI治療的病人來說很有用。如果需要用到這些藥物治療，開處方前應該要有適當的諮詢。

用在女性脫髮

目前minoxidil是治療女性型態禿的一線藥物；但是也越來越常用finasteride與dutasteride。5ARIs在懷孕或是可能懷孕的女性身上最明顯的副作用是男性胎兒會有缺陷的風險。懷孕婦女使用5ARI會增加男性外生殖器發育不良包含了尿道下裂的風險。因為這樣的風險，5ARIs在懷孕期間是被禁用的，有些作者甚至倡導在開始使用5ARIs前要做懷孕與否的檢測，同時沒懷孕的適齡女性也要有可靠的避孕措施。

早期研究評估finasterid用來治療女性多毛症。Falsetti等人的報告中22位女性有3位，而Lumachi與Rondione的研究中13位有2位女性在12個月內每日服用5mg finasteride後性欲降低。Falsetti等人的研究中22位女性中有2位有頭痛。 Ciotta等人在一個隨機單盲的研究中追蹤9位女性9個月後發現，2位女性的性慾降低，4位女性有頭痛。Bayram等人與Muderris等人的兩個獨立的前瞻性試驗中發現35位服用finasteride 5mg的女性中，4位有腸胃道的不適。

到目前為止，研究檢測5ARIs對掉髮女性的不良影響的研究相當少。Kohler等人做了一個回溯型的研究，12位每日使用finasteride 5mg的女性中有2位反應性慾降低，皮膚乾最與輕微粉刺的問題。Oliveira-Soares發現40個每日使用finasteride 5mg的停經女性中，有4個反應性慾降低。此外，較小型的研究顯示，finasteride對Carmina的耐受性很好，12位雄激素過多，停經前的女性在單一中心，開放標籤的對照試驗中，每日使用5mg finasteride沒有副作用。Wong等人與Lakryc等人在兩個獨立研究中評估finasteride 5mg，6個月，也沒有發現副作用。還有幾個已發表的病例報告和案例的結果相似，都沒有副作用。

目前還沒有女性使用finasteride或dutasteride的長期性研究。最近的研究中，Price等人在美國8個研究點進行為期12個月，雙盲、安慰劑控制與隨機的試驗來追蹤137位年齡41到60歲的女性；每日使用1mg finasteride與安慰劑組的副作用沒有顯著的統計差異。事實上，finasteride組中只有一個有毛囊炎的不良反應，且在持續的治療後恢復。Shun等人發表一個4位女性每日使用1.25mg finasteride持續2.5年而沒有任何副作用的案例。文獻探討中期間最久的女性使用finasteride與dutasteride的研究是Boersma等人的三年的研究。很不幸地，他們並沒有討論到副作用。

5-α還原酶抑制劑，像finasteride與dutasteride，已經是最常開給女性治療掉髮用的藥物了。有限的研究指出5ARIs一開始的耐受性很良好，沒有惡化的風險也不會有嚴重的副作用；但是，頭痛，腸胃不適，還有性欲降低卻很常見。未來的長期研究將有助於全面評估長期使用的不良影響。

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