雄性禿的治療

長庚藥學學報 Chang Gung Journal of Pharmacy

九十四年三月十五日出版 季刊

●發行人：鄧新棠
●主編：李炳鈺
●發行所：林口、高雄、台北、基隆、嘉義．長庚紀念醫院藥劑部

雄性禿的治療

王芙容  高雄長庚紀念醫院藥劑科

雄性禿是年約50 歲人們(50%男性和40%女性) 最常掉髮的原因之一，被認為是與男性素(androgen) 有關的一種掉髮，也是皮膚科或內科醫師最常見的皮膚症狀。過去以來，因對雄性禿的病因和致病機轉不明瞭，妨礙了專一性治療法的發展，因此衍生出許多林林總總未立案證實藥效的成藥，且即使治療無效，病人也不會反過來追究，導致這些成藥更是在市場上氾濫。最近發展出針對治療雄性素相關之雄性禿的新藥，因療效結果優異，使其有希望成為治療雄性禿的閃耀之星—成為治療雄性禿的首選藥。因此值得臨床醫師和藥師注意雄性禿的未來發展和治療準則。以下則說明診斷和治療雄性禿的要點。

 頭髮生長週期

頭髮的生長是有週期性的，包括生長期(growth phase，anagen)、內捲期(involution phase，catagen) 和休止期(restphase，telogen)。頭髮的生長和休止期受控於上皮和真皮細胞為負責的傳控訊息，其機轉目前仍不清楚。正常頭皮有90-95%的毛囊是在生長中，少數在內捲期(<1%)，其餘的則在休止期(5-10%)。在休止期末期，頭髮會脫落，每天約有100 根的休止期末期的頭髮從頭皮脫落，有同樣數量的毛囊進入生長期。而頭髮生長期的時間越久，頭髮會越長；毛囊球莖越大，頭髮直徑會越粗。

一般人在出生時，頭皮上約有100,000 個的毛囊是會生長和變厚的；其他毛囊長出的則是較短和柔細的毛，其毛色相對的色素含量較少，且會覆蓋整個身體。毛囊長出之毛髮大小受控影響毛囊生長期時間和頭髮母質體積大小的種種因素，包括有全身性和局部的，雄性素則是一個重要的影響因子。在青春期時，雄性素會增加鬍鬚、胸部和四肢之毛囊大小，降低兩顳區域之毛囊大小。

雄性禿是因雄性素造成毛髮變薄的一種遺傳性疾病，男女均可能發生，只是在男性掉髮常會變成禿頭，女性情況則較輕微。頭髮開始變薄，發生年齡兩性均約在12-40 歲，且大多發生在50 歲。以男性雄性禿為例，最常見症狀為前額髮線逐漸往後退，且前額到頭頂的頭髮越來越稀疏，頭髮最後會掉到只保留枕骨和頂骨外緣的部分。女性雄性禿的典型掉髮型態是集中在頭皮中心部分，但不包括額骨和顳骨的髮線，也很少會頭髮全掉光的，但停經後的婦女則有機會變成男性形式的雄性禿。

 定義、流行病學和診斷

男性雄性禿需要遺傳和賀爾蒙的相互作用，遺傳部分沒有完整研究資料，可能是一種異種遺傳(genetically heterogeneous)：正染色體優勢有/無可變性突破(autosomal dominancewith or without variable penetrance)，性別連鎖，多種基因或多病因的說法均有人提出。過去和最近資料均顯示，雄性素在雄性禿扮演了重要角色，尤其是testosterone 的代謝物dihydrotestosterone(DHT)。從青春期，雄性素就開始和遺傳性之雄性素敏感的(androgen-sensitive) 毛囊產生交互作用，引發的一連串反應—包括DHT 和雄性素接受體結合，其結合複合物會活化負責使毛囊漸漸小型化的基因，其會縮短毛囊的生長期和減少頭髮細胞母質容量，而產生細小的毛髮，頭髮因毛囊小型化造成長度和直徑摻雜不一，即是雄性禿典型特徵。
Dihydrotestosterone 是由周邊testosterone 經5 -reductase轉化形成。5 -reductase 可分成第一型和第二型，其分別和不同酵素控制皮膚上特定類固醇的轉型。年輕的男性和女性雄性禿患者，通常其5 -reductase 會較高，有較多量的雄性素受體，cytochrome P-450 aromatase 較少(其可將testosterone轉成estradiol) 。頭皮不同部位之雄性素接受體和雄性素回復酵素(androgen-recovering enzyme，5 -reductase type 1 和romatase，17 -hydroxysteroid- dehydrogenase) 的分佈，可能會影響雄性禿的型態和嚴重度。雄性素接受體的多寡，是雄性素細胞活性的重要影響因素，如男性常見的額頂禿，與前額區的雄性素接受體區數量是枕骨區的1.5 倍有關。雄性素接受體在目標細胞的平衡關係會影響不同活性荷爾蒙的代謝。頭皮組織萃取物的主成分除了type 1-reductase，在髮根鞘(hair root sheath) 和表皮乳頭(dermal papilla) 亦可發現大量的type 2 同型酵素(isoenzyme)，且研究證實，若遺傳性的缺乏type 2 5 -reductase 的人不會有雄性禿，而雄性禿的男性，其頭皮testosterone 轉換成DHT 量亦明顯會較高。雄性禿病患的頭髮週期，在DHT 的影響下，頭額和頭頂的毛囊會變小變淺，長出的頭髮會逐漸變短變稀且髮色會變淡，頭髮直徑會縮小成十分之一倍(約0.1-0.01mm)，但不是所有的毛囊都平均的小型化，即使是鄰近的毛囊小型化的嚴重度亦可能各不相同，小型化的毛囊其生長期會縮短，即其生長/終止生長(magen/telogen) 的比率會降低，且終止生長的頭髮(telogen hair) 脫落後測其長度小於3 公分。最近一些證據顯示雄性禿病患的有些毛囊其再進入生長期的時間會延緩，且這些毛囊看似空空的，推測乃因在新生有生長能力的頭髮(magen hair) 前，終止生長的毛髮(telogen hair) 早已脫落了所致。

女性雄性禿的起因被認為和男性的相似，不同之處在於女性的雄性素較低、5 -reductase (可將testosterone 轉換成DHT) 量較少、aromatase (可將testosterone 轉換成estradiol)量較高及女性男性素敏感的毛囊分佈和男性不同，導致禿頭的臨床表徵會不相似。一般在停經前的女性，其女性素像是會對抗雄性素，且較高的女性賀爾蒙結合球蛋白(sex hormone binding globulin) 亦可降低自由型態雄性素的量，故較不會有雄性禿。

診斷

男性雄性禿一般要依靠病史和物理性檢查，包括在青春期後何時開始掉髮、掉髮型態(如頭髮從兩顳往前額/頭頂處慢慢變稀疏)、明顯頭髮小型化(頭髮直徑或長度變小)、有/無一等或二等親屬禿頭的家族史。慢性終止生長毛髮(telogen hair) 的脫落若加速，最終將會發展成雄性禿，所以在診斷和治療慢性終止生長毛髮脫落的病因時，不可忽略到雄性禿，因其亦可能和其他病因併存。
女性雄性禿的型態，頭髮變稀疏的範圍比男性更廣，最大會擴及至中央頭皮的部位，但前額的髮線不會退卻。受影響的女性，其遠側頭髮末端通常參差不齊，乃因他們頭頂部位的頭髮變短所致。在診斷女性禿頭病因時，尤其要考慮到其懷孕、避孕的病史和可能有的內分泌失調的問題，即注意其月經週期、是否不孕、多毛、青春痘和肥胖等問題，若有上述徵狀時，要進一步檢驗其卵巢(如卵巢多囊症) 、腎上腺(晚發型先天腎上腺增生，late-onset congenital adrenal hyperplasia)和男性素是否過高。有些病患雖有皮脂漏、痤瘡、多毛和擴散性禿髮(SAHA 症狀)，但其並無內分泌方面的問題，上述問題可能起因於周邊男性素過高所致(其雄性素檢測值可能是正常)。不論男性或女性，若出現終止生長毛髮大量脫落情況，建議做之實驗室檢測項目包括：甲狀腺素和甲狀腺刺激荷爾蒙(TSH)、血鐵和ferritin濃度和完全/分化血細胞數(complete and differential blood cell count)。在有些國家會以例行毛髮圖來評估髮根情況、生長/終止生長(magen/telogen)的比率和追蹤分析掉髮的進展。典型雄性禿病患，其頭髮髮桿直徑薄於40 m 生長，生長/終止生長(magen/telogen)的比率亦會較低。另外，雖通常不會用頭皮組織切片檢查來診斷雄性禿，但雄性禿病患頭皮病理組織的特色包括星狀毛囊(follicular stelae) 和柔毛(Venus) 量增加、定型毛髮量減少、沒有peribulbar lymphocyte clusters 和毛囊旁的痕跡。

治療

治療輕至中度男性禿，第一目的在防止繼續掉髮，其次則是反轉毛髮的小型化(即促進頭髮再生)。在美國目前核准用來治療男性雄性禿的藥物包括每天口服1mg之finasteride、局部使用5%或2%的minoxidil。其可使頭頂和前額上還保有之頭髮變粗和阻止它再變薄。但實際上，其療效卻因人而異。因其無法恢復已失去的髮量，只能阻止剩餘的毛髮繼續小型化，若已完全禿頭或毛髮已退縮到看不到，上述的兩種藥物的效果即不彰。一般治療時間需6-12 個月，且最好連續使用以維持其療效。若治療時間不足，其療效優勢會在6-12月內消失，但仍可保持頭髮密度。
(1) Finasteride
Finasteride 是合成4-azasteroidal 的衍生物，可專一性競爭性地抑制第二型的5 -reductase，可抑制testosterone 轉換成DHT。使用finasteride 治療掉髮之病患，需是有先夭第二型5 -reductase 缺乏和禿頭部位毛囊之5 -reductase 和DHT濃度較高的男性病患。Finasteride 可迅速降低血液和頭皮中DHT含量達60%。但其對雄性素受體無親和性，亦不會干擾testosterone的作用，所以其無雄性素的作用，亦對estrogen、孕前或其他類固醇沒有影響。最近在輕度至中度掉髮的男性所做雙盲、安慰劑組－控制組的臨床試驗證實，每天服用1mg 的finasteride 持續12 個月，可預防繼續掉髮，頭髮數量和安慰劑組比較亦有明顯增加，且照像追蹤一年，結果顯示控制組的病患48%有明顯臨床改善，而安慰劑組只約7%；兩年追蹤結果，控制組的病患有66%的病患受益。Finasteride耐受性很高，1879 位使用finasteride 治療之臨床試驗結果顯示，使用1mg 的finasteride 病患只有1.8%男性病患之性衝動會降低，1.3%病患出現勃起不能(與對照組之比較分別為13%和0.7%)，且這些性功能方面的副作用會在持續治療後慢慢消失，或在停藥後的數日到數禮拜內消失。另外，每天服用1mg 的finasteride 可降低血液中攝護腺專一抗原(prostate specificantigen，簡稱PSA) 量約0.2mg/ml，其臨床上影響在普通年輕人身上不大，但若在有前列腺肥大的老人，每天服用1mg 或5mg 的finasteride，約可降低PSA 約50%。所以使用finasteride 治療的老年病患，在做PSA檢驗結果需乘以2 倍。
(2) Minoxidil
Minoxidil 是第一個被核准用來治療雄性禿的藥物(男女皆適用)，minoxidil 促進毛髮生長的機轉受很多因素影響，包括雄性素等。其活性代謝物minoxidil sulphate 是鉀離子通道作用劑，有血管擴張的作用，最近研究認為可能因minoxidil可藉由促進皮膚乳頭再生血管增加頭髮生長。使用minoxidil可反轉部分已定型毛髮(terminal hair) 繼續小型化，使用結果至少可使部分毛囊的型態正常化。
FDA 在1988 年核准2% minoxidil 局部使用劑型適用於雄性禿病患的掉髮，使用minoxidil 在2294 位輕度至重度頭頂毛髮變細的男性病患之研究，顯示minoxidil 可明顯增加頭髮數量，組織學檢查顯示其還可增加頭髮直徑。1997 年，FDA又核准5%外用劑型的minoxidil 上市。每天使用2%minoxidil約一毫升兩次，塗抹於頭皮，其作用與雄性禿的嚴重度和快定型毛髮數量多寡有關，但其對已定型毛髮則沒有效果，故美國和一些歐洲國家較喜使用5% minoxidil，因有些研究報告認為5% minoxidil 效果優於2%，評估393 位輕度至重度頭頂毛髮變細的男性病患，每天塗抹5%、2% minoxidil或安慰劑於頭皮，結果顯示使用5% minoxidil 病患的頭髮數目增加量，比使用2%minoxidil 的病患高約49%，比安慰劑約高了五倍。Minoxidil 會使已小型化的頭髮大量生長，但這些頭髮的生長期會縮短，導致其又會迅速掉落，這可解釋病患為何在使用minoxidil 治療1-12 個月後，反而會發生暫時性掉髮。Minoxidil溶液的使用方法，每次一毫升塗在頭皮，每天兩次，可使用手指沾藥輕輕推開，不需按摩，亦不建議用噴的，因用噴的使大部份溶液沾在頭髮上，非頭皮上，且至少要持續使用6 個月。原本使用minoxidil 溶液的男性病患，若希望改為finasteride 治療，在開始使用finasteride後，還是需持續併用minoxidil治療至少4 個月，以防止因停止minoxidil 造成的掉髮發生。對大部分還在雄性禿早期階段的男性，多會處方局部minoxidil (2%或5%) 和/或口服finasteride(1mg)。對有頂上禿的雄性禿病患，則可依個人需求選擇口服或局部治療方式，但在有前額髮線後退的病患則需使用finasteride 治療。治療後，第一年需每隔六個月追蹤一次療效，持續治療一年後，若雄性禿仍繼續惡化則只能宣告治療失敗，另尋它法治療了。若使用finasteride在1 年內或minoxidil於6 個月內中斷者，其掉髮情況會回復到治療前。