一項開放標籤的隨機多中心研究評估咖啡因為基礎的局部液體0.2%與minoxidil 5%溶液在男性雄激素性脫髮中的非劣效性臨床試驗（上） @董哥的家 iwanthair's blog

藥物進行臨床試驗，Open-label Trial 開方標籤這種試驗，受試者和調查者都清楚知道治療方式。相較於Single blind 實驗設計，受試者知道接受治療的方式；Double blind 雙盲實驗，則是調查者和受試者並不知道哪些對象屬於對照組，哪些屬於實驗組。只有在所有資料都收集及分析過之後，研究人員才會知道實驗對象所屬組別，這又稱為解盲（unblind）。此篇研究則是開放性標籤的實驗。

咖啡因這成分這幾年被應用在對抗雄性禿上，我們試著以廠商所發佈的臨床實驗來檢視咖啡因容易的效果，以及該如何客觀解讀其效果。

An Open-Label Randomized Multicenter Study Assessing the Noninferiority of a Caffeine-Based Topical Liquid 0.2% versus Minoxidil 5% Solution in Male Androgenetic Alopecia

Dhurat R.· Chitallia J. · May T.W. · Jayaraaman A.M. · Madhukara J. · Anandan S. · Vaidya P.· Klenk A.
Skin Pharmacol Physiol 2017;30:298-305

摘要

背景：雄姓禿是一種盛行全世界且會影響男性跟女性的疾病。目前，存在兩種正規藥物治療：finasteride (只有男性)與2%或5% minoxidil溶液(男性與女性)。

方法：我們進行了一個隨機，開放標籤、多種中心的非劣性研究來確認，對有雄激素禿髮的男性(n =210)來說，咖啡因做的0.2%外用液會不會比minoxidile5%外用液還要沒效。主要終點(療效指標)是從基線到6個月使用額部與枕部的毛髮顯微鏡檢查（Tricogram）生長期頭髮比例的百分比變化。

結果：6個月時，5%minoxidil群組毛髮顯微鏡檢查的生長期比率11.68%表示平均上有改善，使用咖啡因0.2%組的生長期改善率則是10.59%。這兩組的平均值差1.09%。統計分析使用CONSORT Guidelines 2010來執行並提出非劣性與等價的隨機試驗。

結論：對於有雄性禿的男性來說，含有咖啡因外用液效果應該不會比minoxidil5%溶液還差。

引言

雄激素脫髮是全世界最常見的掉髮疾病，80%的70歲以上白人男性會受影響。雖然AGA的盛行率在年長者較高，但是在青春期就可以看到早期徵兆。掉髮很可能會對生活品質造成很大的影響，包括對自尊心與生理吸引力的覺察的負面影響，最後可能會導致憂鬱症。即使會有這些負面影響，許多病患卻不會對掉髮做預防性治療，而其中許多人在第一次去找專家的時，都說對試過的那些保證頭髮再生治療的效果不滿意。效果有限，耐受性不佳，對於治療期與不良反應(AEs)的資訊掌握不足都可能降低長期療程的配合度。

毛囊有3個主要的生長周期階段。毛髮生長期是毛囊活躍生長的階段，此時毛髮根部會迅速分裂且髮幹長度會增加。頭髮通常會處在這個活躍的生長期達2-6年的時間。生長期之後，髮幹就會進入衰退期，毛囊歷經高度控制的退化過程，大大地反映了大部分濾泡性角質形成細胞大量程序性的細胞死亡。第三也就是最後一個階段叫做休止期，在這個期間髮幹會成熟為杵狀毛並在洗髮或梳髮時從毛囊掉落。

掉髮跟不想要的頭髮生長都反映毛囊週期的畸變，因此，原則上都可能被反轉。AGA是因為連續生長期逐漸縮短與遺傳上在雄激素影響下使毛囊逐漸萎縮；此外，大的，有色的毛髮（毛髮末端）被輕薄的淺色毛髮（微細毛）所取代。因為這些毛囊周期的存在，AGA被認為有可能反轉。但是，只是移除雄激素通常不會使縮小的毛囊轉換成終端毛囊。因此也會需要用到其他治療方式。

目前，市面上治療AGA的治療只有一些有通過許可。FDA認可的AGA治療只有口服finasteride (限男性)，與2%或5% minoxidile外用液(男女通用)。

Minoxidil (Rogaine; H + H Pharmaceuticals) 是一種雄激素依賴藥物，可以藉由提早結束休止期抵消AGA，也可能會延長生長期。2%和5%的濃度的效果有差異。在一個393位有AGA男性的研究中，與2% minoxidil溶液相比，5% minoxidil溶液更明顯的有更高的效力。

這幾年，證實咖啡因有做為AGA治療的潛力。因為是磷酸二酯酶抑制劑，咖啡因增加環腺苷酸(cAMP)在細胞的濃度，然後刺激細胞代謝來改善細胞增生–一種可以抵消睪錮酮/二氫睪錮酮所引起的毛囊萎縮的機制。在男性皮膚器官培養模型中，咖啡因逆轉睾酮對角質細胞增殖的抑制作用。在體外試驗中，濃度0.001%與0.005%的咖啡因加入後，反轉了睪錮酮引起的毛囊生長抑制；此外，單獨用咖啡因就足以刺激毛囊生長。在另外一個男性與女性毛囊的體外試驗中發現，咖啡因可以增強髮幹變長，延長生長期並刺激毛髮基質角化細胞增殖。此外，女性的毛囊比男性毛囊對咖啡因還要敏感，咖啡因抵消雄性毛囊中睾酮引起的轉化生長因子-β2表現，一種主要結抗性毛髮生長的調節因子。咖啡因也會增加男性與女性毛囊中一種改善生髮的類胰島素生長因子表現。僅管這些是體外試驗的結果，在活體試驗中使用外用咖啡因也很有希望，因為它的吸收性與毛囊穿透性很好。

咖啡因外用配方的潛在有效性已在一個40位有AGA男性的前瞻性試驗中被證實。在這個研究中，每日使用咖啡因乳液，2個月後可以拔出的頭髮少了8.1%，4個月後則少了15.33%。此外，在第2個月與4個月，75%與83%的受試者有正向反應(拉髮測試中數量變少)。但是，這個研究只做一個手臂，所以並沒有對照駔，因此無法從結果來下結論。

這裡是一個針對男性AGA患者來說，0.2%咖啡因外用液並不亞於minoxidil 5%溶液的非劣性試驗報告的結果。這個非劣性試驗的設計，是要證實咖啡因溶液的有效性，看起來比安慰劑控制試驗還要適當，因為參考對像是FDA認可的minoxidil。因此，測試產品的效果可以直接與認可的參考對像直接比較。

方法

研究設計

這是一個在India的5個中心(CTRI/ 2014/07/004768, registered on July 25, 2014): Lokmanya Tilak Municipal General Hospital, Mumbai; St. John Medical College and Hospital, Bengaluru; Sri Ramachandra Medical College and Hospital, Chennai; Jehangir Clinical Development Center, Pune; Chennai Meenakshi Multi Specialty Hospital, Chennai)有註冊，前瞻性，開放標簽，隨機，主動控制研究。

所有的研究中心都通過倫理投票獲准。研究期間包含了四次的參與：第一次(篩檢，在基線餐與的前三天)，第二次(基線，第一天)，第三次(治療，第90天/第3個月)，與第四次(研究結束的參與；第180天/第6個月)。再第三次與第四次參與時，前三天不能洗頭。

受試者隨機分為1:1比率為咖啡因局部溶液(治療組A；測試產品)或minoxidil5%溶液(測試組B；參考產品)。

受試者

這個研究包含了有AGA的18-55歲的男性。此外參加的標準是：Hamilton-Norwood量表III-V的禿髮階段，以及使用全面攝影確認Hamilton-Norwood禿髮階段，至少20％的trichogram終端髮比率，以及願意參與並提供已簽署的同意書。排除的標準：診斷為病理型式的禿髮(如斑禿，拔毛癖，疤痕性脫髮和藥物引起的脫髮)，診斷為皮膚疾病(如濕疹，真菌頭皮症，脂溢性皮炎，復發性皰疹，花斑癬，牛皮癬，色素異常，慢性紅斑狼瘡)，化療與已知對minoxidil 5%溶液或Alpecin過敏，且會直接/間接影響研究的人。（不知道是否有排除受試者是否有服用口服藥或使用其他產品）

干預

測試產品0.2%咖啡因溶液是Kurt Wolff博士銷售的Alpecin Liquid，由研究發起人Fullife Healthcare Pvt Ltd分售。對照產品是由H + H Pharmaceuticals（印度的一家學名藥廠）以Mx-5銷售的5% minoxidil溶液。0.2%咖啡因溶液組的受試者每日在頭皮上使用2ml(一次早上一次傍晚)，minoxidil5%溶液組中的受試者每日在頭皮上使用兩次(一次早上一次傍晚)。積極治療期為6個月。

主要結果

主要終點是使用每個方案（PP）群組中額部和枕部的trichograms，從基線到6個月的毛髮生長比例或毛髮生長率（AR）的百分比變化。

在這個研究中，掉髮是在頭皮的額部和枕部區域用trichograms評估。Tricogram用顯微撿查從頭皮摘下來的頭髮並提供有關頭皮與頭髮的訊息。取一定數量的頭髮然後用trichogram撿查。將頭髮並排放在載玻片上並貼上，然後用顯微鏡檢查。檢查毛幹的近端（髮根）可以幫助確定毛髮是處於生長期，休止期還是退化期，以及它是否正常還是營養不良。

次要結果

次要終點是使用額部和枕部的trichogram從3個月到6個月的AR的分別百分比改變；從基線到第3個月到第6個月，使用額部trichogram生長期頭髮增加(休止期頭髮減少)的受試者的數量改變；從基線到第3個月到第6個月，使用枕部trichogram生長期頭髮增加(休止期頭髮減少)的受試者的數量改變；受試者對於用0.2% 咖啡因外用液或5%minoxidil溶液管理掉髮的效果的觀感改變；從基線到3個月與6個月，使用受試者問券調查，還有從基線到3個月到6個月，用皮膚科醫師問券評估臨床效果的改變。

也有評估安全性：研究中從基線到6個月AEs的發生與生命跡象（一些顯示健康狀況的人體特徵，如體溫、呼吸率和心跳等）的改變。（續）

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