有關不同劑量的Dutasteride(Aovdart)與5mg Finasteride(Proscar)用於治療雄性禿的效果

 資料來源  2006年12月6日  蔡長祐醫師   蔡仁雨皮膚科診所  (強烈推薦必瀏覽的皮膚科診所網站)

除了Minoxidil(落建)及Finasteride(柔沛)之外，2002年10月9日有一種被美國食品藥物管理局核准用於治療攝護腺肥大的新藥Dutasteride(藥品名為Avodart)，該藥已經於2002年11月底在美國上市，也可能於不久的將來正式核准使用於雄性禿的治療。到底這種藥的效果怎麼樣呢？它和柔沛比較起來如何？有沒有什麼副作用？

 

 

這篇最新發表於今年12月份(2006 Dec)的美國皮膚科醫學會雜誌(JAAD)的文章，討論的就是有關不同劑量的Dutasteride(Aovdart)與5mg Finasteride(Proscar)用於治療雄性禿的效果，經過我們的調查，其實這篇文章就是當年(2002年)GSK藥廠所進行的關於Avodart用於治療雄性禿的phase II的研究，因此也許已經有些人已經有看過或聽過關於它的結果，至於為何JAAD直到今年(2006)才把他刊出？這是後話，等最後評論時再一併做討論。現在我們還是先將JAAD這篇報告來做個摘要：

 

雄性禿的主要原因是禿髮部位的毛囊裡面DHT(Dihydrotestosterone, 二氫睪固酮)【註:DHT是睪固酮(Testosterone)的衍生物,作用的強度為睪固酮的五倍】含量太高，而造成毛囊逐漸萎縮，變小(miniaturization)。而DHT的濃度太高主要是因為這些毛囊裡面的5α還原酵素濃度太高的緣故；5α還原酵素的主要功能是將睪固酮代謝變成DHT，5α還原酵素的濃度太高導致DHT的產量也太高，最後導致毛囊基部細胞凋亡(apoptosis)的數目增加，毛囊逐漸變小甚至死亡。

5α還原酵素又分兩種類型：第一型及第二型。在皮膚上的分佈：第一型主要是存在於毛囊基部的外鞘細胞以及基質細胞和毛囊旁邊的皮脂腺以及汗腺內；第二型5α還原酵素主要存在於毛囊基部的內鞘細胞裡面。Finasteride (柔沛)只能抑制第二型5α還原酵素，亦即挽救毛囊基部內鞘細胞免於死亡，而Dutasteride (Avodart)則可以同時抑制含有第一型和第二型的5α還原酵素，同時挽救外鞘細胞以及基質細胞。

根據此份報告，共有416位雄性禿的病人(stage IIIv, IV, IVa, V)，分成6組，分別接受Dutasteride 0.05, 0.1, 0.5, 2.5mg，和Finasteride 5mg，以及安慰劑24週的治療，再分別去統計直徑1英吋的圓圈範圍內增加的髮量，血液及頭皮中DHT減少的濃度，和Testosterone增加的濃度，以及病患整體的滿意度，還有發生的副作用。

結果發現地中海雄性禿直徑1英吋的圓圈範圍(約五平方公分)內約有900-1000根頭髮，追蹤24週後，頭髮呈現有意義的增加的分別是接受Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg，和Finasteride 5mg的四組病人。頭髮平均增加78.5, 94.6, 109,6 及75.6根頭髮。服用安慰劑的那一組則減少32.3根頭髮。

此外，以照相對於前額和頭頂做整體的評估，其中以Dutasteride 2.5mg的生髮效果最好，頭頂又比前額好。Finasteride 5mg的效果約跟Dutasteride 0.1mg效果相當。至於就減少血液中DHT的濃度而言，Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg 服用24週後，可分別減少DHT濃度69.8%, 92%, 96.4%， 而Finasteride 5mg 則可減少DHT濃度73%，約與Dutasteride 0.1mg 相當（如圖四A所示）。血液中Testosterone增加的程度則如圖四B所示。而關於頭皮DHT的濃度，Dutasteride 0.1, 0.5, 2.5mg 服用24週後，可分別減少頭皮DHT濃度32%, 51%, 79%，Finasteride 5mg 則可減少DHT濃度41%。

在副作用方面，其中比較有顯著意義的是在Dutasteride 2.5mg那一組，性慾減低的比率高達13%。其餘各組大致跟之前所得到的資訊差不多，約在1-3%之間。此外若是根據2002年10月美國德州大學Roehrborn教授對於攝護腺肥大兩年的PHASE III研究報告,發現每天服用Dutasteride 0.5毫克,在前六個月內,會引起陽萎的比例是4.7%、性慾減退 3.0%、男性女乳症0.5%、射精困難1.4%。其副作用發生的機率比柔沛高。不過若是服用時間超過1年以上,則以上這些副作用發生的機率都小於1% (除了陽萎的比率還是稍高1.4%)，但是其中大部分都是暫時性的，且發生的機率隨服用期的增長而減少。

在此篇文章最後討論還提到幾個重點，目前被核准用來治療攝護腺肥大的Dutasteride標準劑量是每日0.5mg，因此像此篇研究使用高達每日2.5mg的長期藥物安全性資料其實還並不夠多，而且目前Dutasteride仍還未被正式核准使用於雄性禿的治療。另外則是Dutasteride的半衰期長達約4個星期，不像Finasteride只有6-8個小時，所以一但有副作用產生，可能得很久才會消失。因此若真的是要私下自行服用，還是得在它可以帶來的效果與可能發生的副作用間作一權衡。此外， Dutasteride的服用者如果要捐血的話，也要在停藥後半年才可以，因為Dutasteride停藥之後4至6個月在血液中還可以測出其濃度，若是孕婦接受這種血液可能造成男性胎兒生殖器發育畸形。而有嚴重肝機能問題者，也建議不要使用。

 

最後的結論則是，Dutasteride這種雙重的5α還原酵素抑制劑，當使用到較高劑量時(2.5mg) 確實顯示出比Finasteride更好的生髮效果。因此可以推論出同時抑制兩型的5α還原酵素比單單抑制第二型的5α還原酵素，在雄性禿的治療上有加成的效果。

 

 我們的看法與評論:

 

 1. 首先是何以這個幾年前的研究,直到今年又重新被皮膚科的重量級雜誌再次刊登,當然我們想到的第一個原因是這些大教授們拿來冷飯熱炒一下,順便賺點papers的點數,第二也許這個藥就到此為止,不會在進行phase III的研究,所以再次發表這篇當個期末報告.當然也有另一個可能是希望藥廠能重新啟動phase III的研究,所以把它登出來引起大家的注意.

2. 至於Dutasteride為何沒有與柔沛一樣送審FDA以生髮藥的名義上市?.難道GSK藥廠不看重生髮藥的市場嗎? 在2004 年由 Dr. Marty Sawaya 所寫的有關 Dutasteride 的臨床實驗的爭論, 以及這種新的抗落髮藥為何在phase III試驗前半途而廢？以下我們節錄一些她的看法: ….第三階段的臨床試驗已經到了最後一步的階段, 如果他們持續下去,也許早就已經完成了核准的程序. 然而, 在藥廠重新檢視下,他們對Dutasteride 所下結論是沒有獲利空間且吃力不討好. 經過了一些分析,他們認定 Dutasteride做為生髮藥物將不會每年產生超過5億美金的獲利, 所以他被擱置到一旁並投注力量在其他新藥的開發上面. 到目前為止,市場上只有兩種經過臨床試驗證明有效的生髮產品, Minoxidil (也就是熟知的落建) 以及 finasteride (也就是柔沛) 當時這兩種產品的開始銷售並沒有反射在華爾街的股市上, 兩種產品大約的總收入約每年1億美金. 這是相當令人失望的, 公司們也知道除非你真的有一種爆發力強大產品能銷售超過5億美金,否則最好不要打擾目前生髮的行業 .

  這並不代表 Dutasteride不是一種爆發力強大的產品,但媒體對於Finasteride (柔沛)的性方面的副作用膨脹誇大之下, 是很難去彌補這樣的傷害. 就連生產柔沛的默克藥廠這樣大又有力量的公司都如此. 媒體戰勝了大藥廠,男人們非常謹慎的使用柔沛. 葛蘭素(Glaxo)大概也了解到 Dutasteride 將會面臨比柔沛更多的挑戰,因為做為雙重5α還原酵素的抑制劑,它是比柔沛更強力的藥物 ,並且有更長的藥物半衰期(將會在體內停留更久的時間). 會不會有人一週才用一次? 或是甚至一個月用一次?……… 這樣子的使用方式當然就達不到應有的銷售量! 當然這些也都是臆測之詞，實情如何大概也只有藥廠的大老闆才知道！

 

3. 關於安全性的質疑

Finasteride 有很多生物學的模型而 Dutasteride沒有。這其實是表示柔沛(Propecia) 有較多安全的資料而Avodart 現在並沒有。在過去25年中，在多明尼加共合國的一組病人身上被發現是缺少第二型的5α還原酵素 (也就是長期服用柔沛的情形)。他們已經被完整的研究透徹了，缺少第二型的5α還原酵素的長期“副作用“就是，沒有落髮問題，沒有攝護腺腫瘤，先天上缺少 5AR-2 的病人，沒有足以致命不協調問題。相對的，隨著Avodart 的發明，目前還沒有缺乏5AR-1的病例模型以供研究與觀察，是否有些長期服用的危險性也就不得而知。

4. 使用劑量

從第二階段的臨床實驗可以發現2.5mg的Dutasteride能給予Finasteride 5mg的使用者多出約1.5倍的的新生頭髮，甚至可以讓某些受試者在前額看到效果。然而這些卓越的成效，是在2.5mg相對較高劑量者身上才看到。而 Finasteride 5mg的生髮效果大約是與Dutasteride 0.1mg差不多。因此到底哪一個是適合的生髮劑量？又不至於造成太高比例的副作用？這些都是懸而未決的問題。

5. 持續時間與副作用 
  最大的憂慮就是副做用的持續時間多長？Dutasteride的半生期(half life,指藥在體內分解成原本1/2所需時間)超過240小時，相對於 Finasteride 的 6到 8小時的半生期。有一些個案顯示即使停藥Dutasteride1年後 DHT的水準甚至只有用藥以前的25%。 就這樣的結果看來，任何對使用Avodart的危險或的副作用，不論是直接相關的症狀或敏感或過敏反應，都可能要好幾個月才能化解掉。

6. 結論 
 事實上，初步的頭髮再生結果是令人振奮的。但要花多少的藥錢，才能得到這樣的效果？而他所可能引起的副作用則是在可以接受的範圍嗎？Glaxo藥廠至目前為止並未進行phase III的研究，因此也無法回答這些問題。因此在這些問題並沒有一個明確的解答之前，我們認為大家並不需要搶著去當實驗室的白老鼠。